臨床上，許多大面積燒創(chuàng)傷患者經(jīng)過(guò)治療雖然能保住性命，但身體卻會(huì)留下終生無(wú)法抹掉的疤痕。想讓他們恢復(fù)正常生活，就離不開(kāi)皮膚移植。然而，自然皮膚來(lái)源有限，且存在移植免疫排斥等問(wèn)題。

臨床可用的人造皮膚大多功能單一，沒(méi)有解決瘢痕愈合、瘙癢的問(wèn)題，也無(wú)法實(shí)現(xiàn)毛囊、汗腺、皮脂腺等皮膚附屬器的再生。高效創(chuàng)面修復(fù)和皮膚附屬器再生，是臨床治療皮膚創(chuàng)傷的主要目標(biāo)，開(kāi)發(fā)新型人造皮膚對(duì)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)具有重要臨床意義。

日前，中國(guó)工程院院士、中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院研究員付小兵與中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院研究員孫曉艷團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合南昌大學(xué)教授王小磊團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種近紅外光響應(yīng)的多功能人造皮膚，其生物相容性高、成本效益良好，具有促進(jìn)全層創(chuàng)面愈合和皮膚附屬器再生的潛力。相關(guān)論文發(fā)表在《先進(jìn)功能材料》上。

人造皮膚制備面臨諸多難題

人造皮膚又叫人工皮膚，是利用材料學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)原理和方法，在體外人工制造的皮膚替代物，可以用來(lái)修復(fù)、替代缺損的皮膚組織。其最重要的臨床應(yīng)用是用于治療燒傷、創(chuàng)傷等大面積皮膚損傷。

“當(dāng)前，治療大面積燒創(chuàng)傷的常用方法是自體或異體皮膚移植。這種方法盡管可以快速閉合創(chuàng)面，代替缺損皮膚，但有免疫排斥和感染風(fēng)險(xiǎn)，且常面臨供體皮膚不足的問(wèn)題。同時(shí)，創(chuàng)面愈合的結(jié)果通常是瘢痕愈合，皮膚功能不完整，對(duì)患者的生理和心理都會(huì)造成極大損傷。人造皮膚的問(wèn)世可以避免供體皮膚不足，進(jìn)一步研究還有望攻克其他難題。”孫曉艷介紹。

當(dāng)前，已有多款商業(yè)化人造皮膚通過(guò)臨床試驗(yàn)，可以模擬人的皮膚結(jié)構(gòu)和成分，臨時(shí)或永久替代皮膚，預(yù)防傷口部位感染。然而，皮膚創(chuàng)面愈合是一個(gè)高度協(xié)調(diào)的過(guò)程，涉及上皮再形成、新生血管和細(xì)胞外基質(zhì)重塑等再生階段。但目前臨床上較為成熟的人造皮膚，大多僅聚焦于愈合過(guò)程的單一階段。論文共同作者、中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院助理研究員王夢(mèng)陽(yáng)說(shuō)，這正是人造皮膚制備所面臨的主要難題，即如何在高精度模擬皮膚本身復(fù)雜結(jié)構(gòu)和功能的同時(shí)，兼顧促進(jìn)創(chuàng)面快速高質(zhì)量再生。

論文共同作者、中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院碩士研究生洪祎玥介紹，理想的人造皮膚應(yīng)當(dāng)具備一系列關(guān)鍵特性，包括但不限于極高的安全性、優(yōu)秀的生物相容性、顯著的臨床療效、簡(jiǎn)便的生產(chǎn)過(guò)程以及易于保存等。

“制備人造皮膚首先要考慮的是基質(zhì)材料。由于人造皮膚要長(zhǎng)期移植于創(chuàng)面，因此對(duì)材料的強(qiáng)度、柔韌性、含水量以及生物相容性都提出了很高要求。”王夢(mèng)陽(yáng)介紹，為了對(duì)抗外部病原微生物入侵，避免感染發(fā)生，基質(zhì)材料最好還能有一定抗菌性。

選好材料之后，就要考慮如何通過(guò)材料設(shè)計(jì)，賦予人造皮膚促進(jìn)創(chuàng)面高質(zhì)量愈合的功能?！皟H僅有合適的基質(zhì)材料是不夠的。”王夢(mèng)陽(yáng)說(shuō)，在基質(zhì)中負(fù)載多種活性成分，并在合適的時(shí)間點(diǎn)精確釋放，適配創(chuàng)面愈合的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，在避免瘢痕形成的同時(shí)促進(jìn)創(chuàng)面愈合，正是新型人造皮膚的發(fā)展方向。

“因此，我們決定基于基礎(chǔ)研究成果，根據(jù)創(chuàng)面愈合的進(jìn)程、所需要的生長(zhǎng)因子和信號(hào)通路，制備一種多功能人造皮膚?！睂O曉艷說(shuō)。

設(shè)置藥物釋放“開(kāi)關(guān)”

人造皮膚根據(jù)組織和成分的不同，可以分為含有活細(xì)胞的組織工程皮膚，以及不含活細(xì)胞的生物材料人造皮膚。

洪祎玥介紹，現(xiàn)在臨床使用的商品化人造皮膚多含有活細(xì)胞成分，這就會(huì)對(duì)人造皮膚的貯存和運(yùn)輸有較高要求。因此，他們選擇不含活細(xì)胞的生物材料人造皮膚，將其作為藥物載體，直接將藥物成分作用于靶細(xì)胞。

“要做到精準(zhǔn)藥物釋放，需要在材料中設(shè)置一個(gè)‘開(kāi)關(guān)’來(lái)控制，常用的控制方式包括利用電場(chǎng)、磁場(chǎng)和光波等。”孫曉艷介紹，在與長(zhǎng)期致力于光響應(yīng)生物材料研發(fā)的王小磊團(tuán)隊(duì)交流后，他們得知近紅外光生物相容性高、組織穿透性強(qiáng)、易于調(diào)控。

因此，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)通過(guò)不斷改進(jìn)和探索，設(shè)計(jì)出一種近紅外光響應(yīng)的多功能人造皮膚。這種人造皮膚以天然來(lái)源的生物高分子材料殼聚糖和絲素蛋白作為基質(zhì)，具有與人類皮膚類似的機(jī)械性能和可注射性，可以直接貼敷于創(chuàng)面處填充封閉創(chuàng)面。

聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在基質(zhì)中摻入表皮生長(zhǎng)因子，并嵌入負(fù)載骨形態(tài)發(fā)生蛋白4和Wnt通路激動(dòng)劑兩種藥物的聚多巴胺納米粒。聚多巴胺納米粒具有光熱效應(yīng)，可以將光子能量轉(zhuǎn)化為熱能。當(dāng)波長(zhǎng)為1064納米的近紅外光照射在納米粒表面時(shí)，會(huì)引起納米粒溫度升高。當(dāng)達(dá)到設(shè)定的觸發(fā)溫度時(shí)，納米粒就可以立即釋放負(fù)載的藥物。當(dāng)光照停止，藥物釋放也會(huì)立即停止。

“這種藥物釋放方式，可以響應(yīng)組織生長(zhǎng)需求，實(shí)現(xiàn)藥物‘時(shí)空控釋’。適時(shí)釋放藥物，再配合水凝膠基質(zhì)中表皮生長(zhǎng)因子的持續(xù)釋放，可以在加速創(chuàng)面愈合的同時(shí)抑制瘢痕形成，促進(jìn)毛囊和皮脂腺再生，全面提升創(chuàng)面修復(fù)質(zhì)量?！睂O曉艷認(rèn)為，這種策略能夠靶向作用于瘢痕形成的關(guān)鍵細(xì)胞——肌成纖維細(xì)胞。通過(guò)將肌成纖維細(xì)胞分流，可以在抑制瘢痕形成的同時(shí)促進(jìn)毛囊等附屬器再生。

“這種控釋藥物的策略不僅可以用于人造皮膚制造，在后續(xù)研究中還有潛力繼續(xù)應(yīng)用于開(kāi)發(fā)可促進(jìn)血管再生、神經(jīng)再生等組織再生的新型材料，為臨床治療提供一種新的治療策略?！睂O曉艷說(shuō)。

應(yīng)用前景十分廣闊

研究結(jié)果顯示，聯(lián)合團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的新型人造皮膚適用于各種形狀和深度的皮膚創(chuàng)面治療。它可根據(jù)創(chuàng)面愈合的進(jìn)程和規(guī)律，直接將藥物作用于靶細(xì)胞，提高修復(fù)細(xì)胞再生潛能，實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)、全流程地調(diào)控創(chuàng)面愈合進(jìn)程。

“這項(xiàng)研究以急性開(kāi)放性創(chuàng)面為模型，驗(yàn)證了這種人造皮膚促進(jìn)愈合和抑制瘢痕的能力。未來(lái)，我們將繼續(xù)探索它是否可以用于已經(jīng)形成的創(chuàng)面瘢痕和慢性創(chuàng)面治療。”孫曉艷進(jìn)一步解釋，慢性創(chuàng)面是指長(zhǎng)期不愈合的傷口，團(tuán)隊(duì)之后會(huì)針對(duì)糖尿病、血管疾病、感染等造成的慢性創(chuàng)面改良現(xiàn)有設(shè)計(jì)，提供更優(yōu)化的治療方案。

“為了實(shí)現(xiàn)皮膚功能的完整修復(fù)，我們還將根據(jù)組織和器官生長(zhǎng)周期，探索更適宜的激發(fā)光和負(fù)載藥物。除了促進(jìn)毛囊、皮脂腺再生，還要促進(jìn)汗腺再生，真正做到創(chuàng)面‘完美修復(fù)’?！睂O曉艷說(shuō)。

人造皮膚具有廣闊的臨床應(yīng)用前景和巨大發(fā)展?jié)摿?。除了用于燒傷與創(chuàng)傷修復(fù)方面，它還能用在整形外科以及生物醫(yī)學(xué)工程與器官移植領(lǐng)域。

在生物醫(yī)學(xué)工程中，人造皮膚可以用來(lái)制作生物傳感器和生物反應(yīng)器。比如通過(guò)在人造皮膚中集成微電子傳感器，打造具有感受和傳遞外部感覺(jué)信號(hào)功能的“電子皮膚”，治療皮膚感覺(jué)缺失患者。在器官移植領(lǐng)域，將人造皮膚作為移植前的過(guò)渡材料，能降低感染風(fēng)險(xiǎn)并提高移植成功率。此外，人造皮膚還可用于藥物篩選、疾病模型建立等。“隨著相關(guān)研究的進(jìn)一步發(fā)展，人造皮膚的應(yīng)用將會(huì)更加成熟和廣泛。”孫曉艷說(shuō)。（記者 張 強(qiáng) 通訊員 陶艷斌）